Introdução: Inquéritos sobre conhecimentos, atitudes e práticas (CAP) podem contribuir na investigação de doenças de transmissão respiratória como a covid-19 e influenciar as medidas de prevenção recomendadas. Objetivo: Analisar conhecimentos, atitudes e práticas relacionados à prevenção da covid-19 em adultos residentes no Piauí. Métodos: Estudo transversal analítico com dados de adultos (≥18 anos de idade) entrevistados no Inquérito sorológico de infecção pelo novo coronavírus, embasado no protocolo de investigação soroepidemiológica estratificada por idade para infecção pelo vírus SARS-CoV-2 (EpiCOVID-Piauí), um inquérito populacional de base domiciliar realizado no estado do Piauí, no período de março a novembro de 2022. Adotou-se amostragem probabilística por conglomerado. As entrevistas ocorreram durante visitas aos domicílios previamente sorteados, utilizando formulário digital do programa EpiCollect®, contendo variáveis sociodemográficas, clínicas e sobre conhecimento, atitude e prática em relação à covid-19. Foram calculadas frequências ponderadas, prevalências, razões de prevalência (RP) e intervalos de confiança de 95% (IC95%) por meio da regressão de Poisson. Utilizou-se o teste qui-quadrado de Pearson, ao nível de significância de 5%, para verificar a associação entre as variáveis independentes e o desfecho. As análises foram realizadas no programa Stata, no módulo svy. Resultados: Foram entrevistados 1.806 adultos. O conhecimento adequado (85,0%) foi associado a residir no interior do Piauí (RP=1,09; IC95%: 1,03-1,15), ter escolaridade de nível superior (RP=1,14; IC95%: 1,06-1,22) e covid-19 prévia (RP=1,07; IC95%: 1,02-1,12). A atitude positiva (87,4%) associou-se a residir no interior do estado do Piauí (RP=1,06; IC95%: 1,01-1,12), ter 40-59 anos (RP=1,06; IC95% 1,01-1,13) ou ≥60 anos de idade (RP=1,09; IC95%:1,03-1,14), ter recebido ≥2 doses de vacina contra covid-19 (RP=1,36; IC95%: 1,12-1,66; p=0,002) e ter conhecimento adequado (RP=1,46; IC95%: 1,29-1,64; p<0,001). A prática adequada (70,2%) foi associada a ter 40-59 anos de idade (RP=1,21; IC95%: 1,10-1,34), ter recebido ≥2 doses de vacina contra a covid-19 (RP=1,96; IC95%: 1,32-2,91), ao conhecimento adequado (RP=1,58; IC95%: 1,39-1,80) e à atitude positiva (RP=1,66; IC95%: 1,40-1,96). Conclusão: Houve bom desempenho em relação a conhecimentos e atitudes, com desempenho inferior em relação às práticas de prevenção da covid-19 entre adultos no Piauí. O conhecimento foi influenciado negativamente pelo sexo masculino, idade ≥60 anos e baixa escolaridade. A atitude foi influenciada positivamente pelo aumento da idade, vacinação contra a covid-19 e conhecimento adequado sobre a doença, porém sofreu influência negativa da religião não católica e do recebimento de auxílio do governo. A prática foi influenciada positivamente pelo aumento da idade, vacinação, conhecimento adequado e atitude positiva, mas foi afetada negativamente pelo sexo masculino, escolaridade de nível médio e presença de sintomas relacionados à covid-19.