O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral primário mais agressivo, cujo tratamento com temozolomida (TMZ) é severamente limitado pela barreira hematoencefálica (BHE), pela rápida degradação do fármaco e pela resistência tumoral. O presente estudo teve como objetivo investigar estratégias de direcionamento ao receptor de transferrina (TfR) por meio de uma revisão sistemática da literatura, além de desenvolver e avaliar nanocápsulas de PLGA revestidas com quitosana e funcionalizadas com transferrina, carregadas com TMZ (T-NCP-TMZ). Na revisão sistemática, conduzida segundo as diretrizes do PRISMA, resultou em 54 estudos elegíveis para síntese qualitativa. Já na etapa experimental, as nanocápsulas foram obtidas por nanoprecipitação e apresentaram tamanhos nanométricos (149–197 nm), baixa polidispersão (PDI < 0,2) e inversão do potencial zeta de -30 mV para +20 mV, confirmando o revestimento catiônico. A eficiência de encapsulação foi de 72%, com perfil de liberação sustentada por 72 horas, indicando proteção do fármaco contra hidrólise prematura, além de estabilidade coloidal mantida sob refrigeração a 4 °C. Nos ensaios biológicos, a TMZ livre apresentou baixa atividade sobre a linhagem U87 (IC50 = 178,1 μM), enquanto a T-NCP-TMZ demonstrou alta citotoxicidade tumoral (IC50 = 28,12 μM). Diferentemente das formulações não funcionalizadas, a T-NCPTMZ não exibiu toxicidade significativa sobre a linhagem normal L929 (IC50 > 70 μM), indicando seletividade mediada pelo direcionamento ativo ao TfR. Os resultados posicionam a T-NCP-TMZ como uma plataforma nanotecnológica promissora para o tratamento do GBM.