Banca de QUALIFICAÇÃO: JOSÉ GABRIEL FONTENELE GOMES

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de MESTRADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: JOSÉ GABRIEL FONTENELE GOMES
DATA: 18/01/2024
HORA: 16:00
LOCAL: Auditório do programa de pós graduação em farmacologia
TÍTULO: EFEITO ANTITUMORAL DA DIHIDROMIRICETINA EM MODELOS IN VITRO, IN VIVO E IN SILICO
PALAVRAS-CHAVES: Membrana corioalantoide. Dihidromiricetina. Angiogênese. Câncer. Docking. ABS
PÁGINAS: 97
GRANDE ÁREA: Ciências Biológicas
ÁREA: Farmacologia
RESUMO:

A complexidade do câncer continua a demandar novos tratamentos, incentivando a busca por terapias mais específicas e de menor toxicidade, sendo a descoberta de novos fármacos essencial para superar esses desafios. Os flavonoides destacam-se como substâncias promissoras a novos medicamentos, apresentando uma ampla variedade de atividades biológicas, como antioxidante e antineoplásica. A dihidromiricetina, um flavonoide presente nas folhas da Hovenia dulcis e Ampelopsis grossedentata, mostrou-se promissor em estudos prévios devido à atividade antitumoral. O presente estudo analisou a dihidromiricetina em análises in vitro, in silico e in vivo para avaliar os efeitos na angiogênese e viabilidade celular. O estudo em membrana corioalantoide foi desenvolvido com 6 grupos, com n=8 por grupo, sendo aplicadas as concentrações de 2, 4, 8 e 10.5% da dihidromiricetina, além de dexametasona a 5% como controle positivo e água destilada como controle negativo. A análise de viabilidade celular foi desenvolvida com as linhagens de carcicona mamário murino estágio IV (4T1), e células de fibroblastos murinos (L929), nas concentrações de 0,78-1,56-3,12-6,25-12,50-25-50 e 100µg/mL,além de doxorrubicina como controle positivo e água destilada como controle negativo. O estudo in silico envolveu a análise de similaridade estrutural por alinhamento de sequências, identificação dos sítios ativos, modelagem das proteínas por homologia, docking molecular e análise da farmacocinética e toxicologia da dihidromiricetina. O docking foi realizado com os receptores do fator de crescimento de fibroblastos (1 e 2), receptor do fator de crescimento epidérmico (2 e 3), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (A e B) e receptores do fator de crescimento vascular (1 e 2), que foram previamente modelados. A análise estatística foi realizada por ANOVA seguida de pós-teste de Tukey. Valores foram considerados significativos quando p<0,05. O alinhamento das sequências dos receptores revelou alta similaridade estrutural com poucas mutações nos resíduos do sítio ativo de cada quinase. As proteínas modeladas apresentaram valores de Ramachandran acima de 90%, indicando modelos de boa qualidade, além de RMSD abaixo de 2 angstrons comparados com os modelos experimentais. O blind docking realizado com a DHM e inibidores experimentais, selecionados em revisão de literatura, indica que a DHM é capaz de interagir com o sítio ativo de todos os receptores, com ligações entre os resíduos do sítio ativo ou próximo a eles, com maiores energias de interação sendo: -8.1 kcal/mol (FGFR2), -9.0 kcal/mol (HER3), -8.6 (PDGFRA e B) e -8.3 (VEGFR2), onde em alguns casos a DHM mostra-se com maior afinidade que os inibidores. As análises farmacocinéticas e toxicológicas indicaram propriedades de absorção e distribuição limitadas, ligação com a glicoproteína-P, não interação com enzimas do CYP450 e baixa toxicidade. A permeabilidade no sistema nervoso central é limitada para a dihidromiricetina, em virtude de sua área de superfície polar e baixa lipofilicidade. O estudo em membrana corioalantoide, evidenciou que a dihidromiricetina é capaz de inibir in vivo a angiogênese de maneira dependente da concentração, sendo mais efetiva nas concentrações de 8 e 10.5%. Além disso, o ensaio de viabilidade celular demonstrou que a dihidromiricetina é capaz de inibir a proliferação de células tumorais 4T1, apesentando IC50 de 29,23 µg/mL, além de uma IC50 de 15,16 µg/mL para a linhagem não tumoral L929. É possível concluir que a DHM apresenta efeitos promissores nos processos de angiogênese e viabilidade celular. Suas características farmacocinéticas de modo geral apresentam bons resultados, e somando-se aos resultados in vitro e in vivo, destacam a dihidromiricetina como um potencial agente farmacológico futuro na terapia antineoplásica. Pretende-se realizar maiores estudos para compreender o real mecanismo da DHM na fisiologia celular. O presente estudo contribuiu para uma melhor elucidação dos efeitos da dihidromiricetina na angiogênese e progressão tumoral.

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 3022920 - GUILHERME BARROSO LANGONI DE FREITAS
Interno - 2950101 - FRANCISCO LEONARDO TORRES LEAL
Externo ao Programa - 1731057 - JOAO MARCELO DE CASTRO E SOUSA