Banca de QUALIFICAÇÃO: ANA PATRÍCIA DE OLIVEIRA

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: ANA PATRÍCIA DE OLIVEIRA
DATA: 30/08/2021
HORA: 14:00
LOCAL: Plataforma virtual
TÍTULO: POTENCIAL TERAPÊUTICO DA EPIISOPILOSINA E EPIISOPILOTURINA, ALCALOIDES DO JABORANDI, NA REDUÇÃO DA HEPATOTOXICIDADE INDUZIDA POR PARACETAMOL EM CAMUNDONGOS: ENVOLVIMENTO NA MODULAÇÃO DA VIA AUTOFÁGICA
PALAVRAS-CHAVES: Acetaminofeno. Hepatopatia Induzida por Droga. Imidazólico.
PÁGINAS: 122
GRANDE ÁREA: Outra(s)
ÁREA: Biomedicina
RESUMO:

Doenças hepáticas causam grande morbimortalidade global, e podem ser geradas por agentes virais, xenobióticos, e doenças autoimunes. Dentre os xenobióticos destacase o paracetamol (APAP), que está relacionado com uma lesão hepática aguda. Devido a inexistência de um tratamento ideal para esta lesão, novos estudos para o desenvolvimento de drogas são necessários, especialmente com compostos naturais. Em especial, dois alcaloides extraídos de Pilocarpus microphyllus, epiisopilosina (EPI) e epiisopiloturina (EPIT), apresentam efeitos biológicos e indícios de imunomodulação hepática. Assim, o trabalho objetiva avaliar se estes alcaloides apresentam potencial terapêutico na lesão hepática induzida por APAP em camundongos, bem como investigar seus possíveis mecanismos de ação. Assim, no capítulo I fez-se uma busca de patentes para avaliar o uso de alcaloides em desordens hepáticas, bem como verificar a originalidade do trabalho. Já o capítulo II mostra a avaliação pré-clínica, com um protocolo de toxicidade hepática induzida por APAP (750 mg/Kg intraperitoneal- i.p.) em camundongos swiss. Os animais foram tratados meia hora ou duas horas após o APAP com solução salina (0,9%), NAC (318 mg/Kg i.p.), EPI ou EPIT nas doses 0,3 mg/Kg, 1 mg/Kg ou 3 mg/Kg i.p. Dez horas após, os camundongos foram eutanasiados, o fígado foi retirado, e amostras para análises histopatológicas, bioquímicas e moleculares foram coletadas. Também se realizou docagem molecular para análise da interação com fosfatidilinositol 3-quinase- PI3K (PDB ID: 2WXF). Ainda, foi realizada uma modulação farmacológica com a administração de um ativador de mTOR (MHY1485-10 mg/kg i.p.) e um inibidor da autofagia (hidroxicloroquina-HCQ- 80mg/Kg), além da análise da expressão de LC3B I e II (marcadores da autofagia). Como esperado, houve um aumento dos marcadores de lesão hepática com a administração de APAP, quando comparado com o grupo saudável (p<0,05). Os animais que foram tratados com EPI ou EPIT reduziram os indicadores de toxicidade hepática, e a dose de 1mg/Kg foi a que apresentou melhores resultados (p<0,05), apresentando efeito também 2 horas após o paracetamol, assim como a droga padrão NAC. A análise histopatológica evidenciou o aumento de necrose centrolobular, hemorragia e infiltrado inflamatório no fígado dos animais que receberam APAP, bem como uma redução desses parâmetros com o uso dos alcaloides (p<0,05). Observou-se ainda uma redução dos leucócitos totais no sangue dos animais que receberam apenas APAP (1938 ± 106,80 leucócitos), e um aumento do produto dos grânulos dos neutrófilos no tecido hepático (4,68 ± 0,92 U/mg), evidenciando a migração destas células imunes para o fígado. Os animais que receberam o tratamento com EPI e EPIT conseguiram reduzir a migração destas células inflamatórias de forma significativa (p<0,05). Houve também redução dos marcadores bioquímicos de estresse oxidativo e citocinas pró-inflamatórias, com a manutenção de marcadores antioxidantes no tecido dos animais tratados, quando comparado com os animais que não tratados (p<0,05). A análise in silico evidenciou inibição do sítio ligante de PI3K pelas moléculas estudadas, bem como o efeito protetor das drogas foi reduzido com a administração de HCQ e APAP, e houve um aumento da expressão do LC3B no fígado dos animais tratados (p<0,05). Estes resultados mostram o potencial de EPI e EPIT no tratamento de desordens hepáticas, com redução do estresse oxidativo e inflamatório, que podem ser devido a modulação da via da autofagia

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 1789383 - JEFFERSON SOARES DE OLIVEIRA
Externo ao Programa - 2231318 - JOSE DELANO BARRETO MARINHO FILHO
Externo ao Programa - 3161301 - LUCAS ANTONIO DUARTE NICOLAU